Θεραπεία Επιληψίας

Ο σκοπός της φαρμακευτικής αντιεπιληπτικής θεραπείας είναι η διακοπή ή η μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση του ζώου για πιθανή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από το ή τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ).

Η επιτυχής θεραπεία είναι αποτέλεσμα ομαδικής προσπάθειας και απαιτεί τη συναίνεση των ιδιοκτητών, καθώς και την κατανόηση από μέρους τους της συχνής ιατρικής παρακολούθησης και του κόστους της θεραπείας. Πολλά ζώα  συνεχίζουν να εμφανίζουν κρίσεις παρά τη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Οι περισσότεροι ιδιοκτήτες θεωρούν αποδεκτή μία σύντομη, μεμονωμένη κρίση κάθε 2–3 μήνες ενώ το ζώο λαμβάνει αντιεπιληπτική αγωγή.

Σημαντικά θέματα που πρέπει να αναφέρονται στους ιδιοκτήτες:

• Οι κρίσεις είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενες και σπάνια απειλητικές για τη ζωή. Γίνονται απειλητικές όταν οποιαδήποτε φάση της κρίσης (π.χ. κύριο επιληπτικό στάδιο) διαρκεί περισσότερο από 5 λεπτά, που σημαίνει ότι η απλή κρίση μεταπίπτει σε status epilepticus ή όταν εκδηλώνονται τρεις ή περισσότερες κρίσεις μέσα σε ένα 24ωρο (ομαδικές κρίσεις, cluster seizures).
• Τα ζώα δεν υποφέρουν όταν έχουν σύντομες, μεμονωμένες κρίσεις… εμείς υποφέρουμε. Είναι πολύ δύσκολο να παρακολουθεί κανείς το κατοικίδιό του να παθαίνει κρίση.
• Το ζώο δεν έχει συνείδηση κατά τις γενικευμένες κρίσεις και δεν αντιλαμβάνεται ότι έχει κρίση.
• Δεν υπάρχουν υποδοχείς πόνου στον εγκέφαλο, επομένως δεν υπάρχει πόνος. Αν το ζώο «φωνάζει» ή «ουρλιάζει», δεν οφείλεται σε πόνο.
• Πρέπει οι ιδιοκτήτες να αποφεύγουν να αγκαλιάζουν ή να σηκώνουν το ζώο κατά τη διάρκεια της κρίσης. Ορισμένοι σκύλοι μπορεί να γίνουν επιθετικοί ή να δαγκώσουν τον ιδιοκτήτη. Επιτρέπεται η ήρεμη ομιλία στο ζώο ή το χάιδεμα στο κεφάλι.
• Δεν επιτρέπεται το «τράβηγμα» της γλώσσας προς τα έξω. Τα ζώα δεν πρόκειται να πνιγούν με τη γλώσσα τους. Οι ιδιοκτήτες είναι πολύ πιο πιθανό να δαγκωθούν και τα δαγκώματα μπορεί να είναι σοβαρά.
• Συστήνεται περιορισμός του ζώου σε ασφαλή χώρο. Αν βρίσκεται κοντά στην κορυφή σκάλας, στην άκρη επίπλων ή χτυπά πάνω σε έπιπλα ή στο κλουβί του, θα πρέπει να  απομακρύνεται με ήπιους χειρισμούς.

Δεν υπάρχουν δεδομένα στη βιβλιογραφία που να υποστηρίζουν την έναρξη της θεραπείας με πολλά αντιεπιληπτικά μαζί. Έχει αποδειχτεί ότι υπάρχει ελάχιστη συνεργική δράση μεταξύ των αντιεπιληπτικών. Εξαίρεση σε αυτόν το γενικό κανόνα αποτελεί η επιλογή χορήγησης βρωμιούχου καλίου ως μονοθεραπεία. Σε αυτήν την περίπτωση, επειδή το βρωμιούχο κάλιο έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής και απαιτείται διάστημα 2½-3 μηνών για να φθάσει η συγκέντρωση στο ορό του αίματος στο θεραπευτικό εύρος, ώστε να αρχίσει η αντιεπιληπτική δράση, προτείνεται για το μεσοδιάστημα αυτό η προσωρινή χορήγηση λεβετιρακετάμης, που έχει μικρό χρόνο ημιζωής. Με την μέθοδο αυτή, αποφεύγονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες, που μπορεί να παρατηρηθούν, αν χορηγηθεί το βρωμιούχο κάλιο σε δοσολογία εφόδου, με σκοπό να επιτευχθεί γρήγορα η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό.

Η χορήγηση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων πρέπει να αρχίζει στις ακόλουθες περιπτώσεις:

1. Άμεσα, σε κάθε επιληπτική κατάσταση (status epilepticus) ή σε ομαδικές κρίσεις (cluster seizures).

2. Όταν διαγιγνώσκεται μια υποκείμενη βλάβη που προκαλεί τις κρίσεις (π.χ. όγκος εγκεφάλου, εγκεφαλίτιδα, πυλαιοσυστηματική αναστόμωση).

3. Όταν το ζώο παρουσιάζει 2 ή περισσότερες κρίσεις κάθε 3–6 μήνες. Δεν υπάρχει ένα απολύτως καθορισμένο χρονικό πλαίσιο για την έναρξη της επιληπτικής αγωγής.

Βασικές αρχές φαρμακευτικής αντιεπιληπτικής θεραπείας

Η φαρμακευτική αντιεπιληπτική θεραπεία κατατάσσεται στις ακόλουθες τρεις κατηγορίες:

(α) Στη θεραπεία συντήρησης (maintenance therapy), που χορηγείται καθημερινά για τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των κρίσεων.

(β) Στην επείγουσα θεραπεία (rescue medication), που ενδείκνυται για τη διακοπή μιας επιληπτικής κρίσης που επιμένει (π.χ. χορήγηση ενδορινικά midazolam, χορήγηση δια του ορθού diazepam)

 (γ) Πρωτόκολλα εφαρμοζόμενα στο σπίτι για τις ομαδικές κρίσεις. Πρόκειται για αντιεπιληπτικά φάρμακα χορηγούμενα από το στόμα σε μεγάλη δόση και κατά διαστήματα για να μειωθεί ο αριθμός των κρίσεων σε ένα επεισόδιο με ομαδικές κρίσεις.

Μαζί με το βρωμιούχο κάλιο, η φαινοβαρβιτάλη αποτελεί εδώ και πολλά χρόνια ένα από τα δύο αντιεπιληπτικά πρώτης γραμμής στους σκύλους. Είναι, επίσης, το αντιεπιληπτικό πρώτης επιλογής στις γάτες.

Η φαινοβαρβιτάλη είναι οικονομική, έχει ταχεία έναρξη δράσης και είναι πολύ αποτελεσματική. Ελέγχει τις κρίσεις λόγω ιδιοπαθούς επιληψίας στο 60–80% των σκύλων και στο 60% των γατών.

Δοσολογία:

Αρχική δόση: 2 mg/kg από το στόμα κάθε 12 ώρες (σκύλοι/γάτες)

Δόση εφόδου: Σε ζώα με ομαδικές επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση ή μεγάλη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, που δεν βρίσκονται σε θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη, απαιτείται η χορήγηση δοσολογίας εφόδου ώστε να επιτευχθεί γρήγορα η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό.

Η ολική δοσολογία εφόδου της φαινοβαρβιτάλης είναι 15-20 mg/kg/IV/IM/PO. Η ολική αυτή δοσολογία χωρίζεται σε πολλές δόσεις των 3-5 mg/kg που χορηγούνται σε διάστημα 24-48 ωρών. Μετά την ολοκλήρωση της δοσολογίας εφόδου, η θεραπεία συνεχίζεται με τη δοσολογία συντήρησης.

Θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό του αίματος:

Σκύλος: 20–40 μg/mL (ή 20-40 mg/L). Ιδανικά θα πρέπει να διατηρείται κάτω από 35 μg/mL.

Γάτα: 10-35 μg/ml.

Μηχανισμός δράσης:

Η εύκολη πρόσδεση της φαινοβαρβιτάλης με τους υποδοχείς GABA_A προκαλεί μαζική εισροή Cl- μέσα στον μετασυναπτικό νευρώνα, με συνέπεια την υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και την αναστολή δημιουργίας δυναμικών ενέργειας.

 Μεταβολισμός:

Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ.

Η θεραπευτική συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης στον ορό του αίματος (σκύλος και γάτα) επέρχεται σε 10-20 ημέρες  μετά την έναρξη της χορήγησής της από το στόμα σε δοσολογία συντήρησης. Μετά τη χρονική αυτή περίοδο συνιστάται να γίνεται η πρώτη μέτρηση της συγκέντρωσης της φαινοβαρβιτάλης στον ορό του αίματος.

Στο σκύλο, η χρόνια χορήγηση φαινοβαρβιτάλης αυξάνει τη δραστικότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, με συνέπεια την αύξηση της ηπατικής παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες και βλάβη στα ηπατικά κύτταρα. Επομένως, η χρόνια χορήγηση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να είναι ηπατοτοξική και αντενδείκνυται σε σκύλους με ηπατική δυσλειτουργία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες:

• Άμεσα  (2–3 εβδομάδες): καταστολή, λήθαργος, αδυναμία, αταξία
• Μακροπρόθεσμα: πολυουρία/πολυδιψία (PU/PD), πολυφαγία, αύξηση σωματικού βάρους
• Σπάνιες έως πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες:
  • Ηπατοτοξικότητα
  • Σπάνιες αιματολογικές δυσκρασίες (αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία), οι οποίες είναι αναστρέψιμες αν διαγνωστούν έγκαιρα
  • Σπάνια επιπολής νεκρωτική δερματίτιδα

Παρακολούθηση:

• Θα πρέπει 2–3 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος (CBC) και μέτρηση της συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης στον ορό.
• Η συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης στο αίμα θα πρέπει να μετριέται 2–3 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αλλαγή δοσολογίας.
• Κάθε 6 μήνες ή εάν το ζώο εμφανίσει κλινικά συμπτώματα πιθανής ηπατοτοξικότητας θα πρέπει να γίνεται γενική εξέταση αίματος, μέτρηση της συγκέντρωσης των ηπατικών ενζύμων και της συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης. Η φαινοβαρβιτάλη επάγει τα ηπατικά μικροένζυμα και οδηγεί σε αύξηση την ALP και την ALT, κάτι που δεν υποδηλώνει απαραίτητα ηπατοτοξικότητα. Αν διαπιστωθεί αύξηση της συγκέντρωσης της φαινοβαρβιτάλης χωρίς να έχει αυξηθεί η δόση ή εάν υπάρχουν ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας (ALT που αυξάνει δυσανάλογα σε σχέση με την ALP, υπογλυκαιμία, χαμηλό BUN, χαμηλή χοληστερόλη, χαμηλές λευκωματίνες κ.λπ.) θα πρέπει κάθε 6 μήνες να γίνεται έλεγχος των χολικών οξέων.

 Συμβουλές παρακολούθησης:

• Η αιμοληψία για την μέτρηση του επιπέδου της φαινοβαρβιτάλης ορού μπορεί να γίνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας. Προοπτική μελέτη σε 33 σκύλους που λάμβαναν φαινοβαρβιτάλη έδειξε ότι στο 91% των σκύλων η συγκέντρωση στον ορό βρίσκονταν στο ίδιο θεραπευτικό εύρος μετρώντας την σε διαφορετικούς χρόνους μετά την από του στόματος χορήγηση. Το συμπέρασμα είναι ότι η χρονική στιγμή της αιμοληψίας δεν επηρεάζει το αποτέλεσμα της συγκέντρωσης της φαινοβαρβιτάλης στον ορό.
• Το αίμα θα πρέπει να συλλέγεται σε σωληνάριο χωρίς gel διαχωρισμού ορού, καθώς η φαινοβαρβιτάλη δεσμεύεται στο gel σιλικόνης, μειώνοντας τεχνητά τη μετρούμενη τιμή.
• Η φαινοβαρβιτάλη προκαλεί μείωση της Τ4 και Τ3 και αύξηση της TSH, αλλά συνήθως δεν οδηγεί σε κλινικά σημεία υποθυρεοειδισμού. Πριν την έναρξη της θεραπείας με φαινοβαρβιτάλη, συνιστάται έλεγχος θυρεοειδικών ορμονών σε ζώα άνω των 5 ετών για τη λήψη τιμών αναφοράς.

Ασφάλεια φαινοβαρβιτάλης:

Πολλοί κτηνίατροι και ιδιοκτήτες ανησυχούν δικαιολογημένα για τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας της φαινοβαρβιτάλης. Αν και η ακριβής συχνότητα δεν είναι γνωστή, πιθανότατα εμφανίζεται σε λιγότερο από 1% των ζώων. Δεν είναι σαφές αν η ηπατοτοξικότητα αποτελεί ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση ή αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενης τοξικότητας, αλλά είναι συχνότερη σε ζώα με χρόνια επίπεδα φαινοβαρβιτάλης ορού άνω των 35 μg/mL. Η φαινοβαρβιτάλη θεωρείται γενικά ασφαλής όταν χρησιμοποιείται και παρακολουθείται σωστά και όταν τα επίπεδα ορού διατηρούνται κάτω από 35 μg/mL.

Το KBr αποτελεί ένα από τα δύο φάρμακα πρώτης γραμμής (μαζί με τη φαινοβαρβιτάλη) για την αντιμετώπιση της επιληψίας στους σκύλους. Το KBr είναι οικονομικό και σχετικά αποτελεσματικό, αν και μία μελέτη (Boothe et al, JAVMA, 2012) έδειξε ότι μόνο το 52% των σκύλων με Ιδιοπαθή Επιληψία ανταποκρίθηκαν στο KBr ως μονοθεραπεία.

Χρησιμοποιήθηκε επίσης για μεγάλο χρονικό διάστημα στις γάτες, όμως η χρήση του έχει μειωθεί από πολλούς νευρολόγους λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Το βρωμιούχο κάλιο μπορεί να προκαλέσει σε ποσοστό 67% των γατών βαριά αναπνευστική νόσο. Το ποσοστό θνησιμότητας των γατών, που παρουσιάζουν ως ανεπιθύμητη ενέργεια αναπνευστική νόσο είναι 14-18%.

Δοσολογία KBr:

• Δόση συντήρησης: 20–50 mg/kg/ημέρα, συχνά διαιρεμένη σε 2 δόσεις (BID) για τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
• Δόση εφόδου: συνολική δόση 400–600 mg/kg PO, διαιρεμένη σε 8 ή περισσότερες δόσεις οι οποίες χορηγούνται σε διάστημα 48 ωρών.

Η περιεκτικότητα σε αλάτι του σιτηρεσίου των σκύλων, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με βρωμιούχο κάλιο πρέπει να διατηρείται σταθερή για να διατηρείται σταθερή και η συγκέντρωση του βρωμίου στο αίμα ώστε να αποφεύγεται η θεραπευτική αποτυχία ή ο βρωμισμός. Σε σκύλους που διατρέφονται με τροφή που περιέχει χλώριο σε συγκέντρωση χαμηλότερη από 0,5% ή υψηλότερη από 1% απαιτείται μείωση ή αύξηση της δοσολογίας του βρωμιούχου καλίου, αντίστοιχα.

Πρέπει να αποφεύγονται οι αλμυρές λιχουδιές. Υψηλή πρόσληψη άλατος αυξάνει την αποβολή του KBr και μειώνει τα επίπεδά του, ενώ δίαιτες χαμηλού άλατος οδηγούν σε υψηλότερα από τα αναμενόμενα επίπεδα. Συνιστώνται ασφαλείς λιχουδιές όπως καρότα ή πράσινα φασολάκια.

Μηχανισμός δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του βρωμιούχου καλίου δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Ως πιθανότερος μηχανισμός θεωρείται η πρόσδεσή του με τους υποδοχείς GABA των μετασυναπτικών νευρώνων και η ενίσχυση της δράσης του GABA.

Μεταβολισμός

Απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 21 ημέρες στους σκύλους και 10 ημέρες στις γάτες, με αποτέλεσμα για την επίτευξη σταθερής συγκέντρωσης στον ορό απαιτούνται 3–4 μήνες στους σκύλους και 2 μήνες στις γάτες.

Ψευδής υπερχλωραιμία σε σκύλους που χορηγείται βρωμιούχο κάλιο

Κατά τη μέτρηση των ηλεκτρολυτών στον ορό του αίματος, σε σκύλους που χορηγείται βρωμιούχο κάλιο, διαπιστώνεται ψευδής υπερχλωραιμία. Αυτή οφείλεται σε τεχνικό σφάλμα των αναλυτών, οι οποίοι υπολογίζουν αθροιστικά μαζί με τη συγκέντρωση του χλωρίου και τη συγκέντρωση του ενδογενούς και εξωγενούς βρωμίου. Η ψευδής υπερχλωραιμία δεν συνοδεύεται από υπερνατριαιμία ή μεταβολική οξέωση. Η χορήγηση βρωμιούχου καλίου δεν επηρεάζει τη μέτρηση της ολικής και ελεύθερης Τ4.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του βρωμιούχου καλίου  στο σκύλο είναι:

• η υπνηλία
• η αταξία
• η αδυναμία στα οπίσθια άκρα
• η πολυδιψία/πολυουρία
• η πολυφαγία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, που κατά κύριο λόγο εξαρτώνται από τη δοσολογία, παρατηρούνται, κυρίως, τις πρώτες 4-12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (μονοθεραπεία ή συνδυασμένη θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη). Αν μειωθεί κατά 10-30% η δόση της φαινοβαρβιτάλης όταν χορηγείται μαζί με το βρωμιούχο κάλιο μειώνονται και οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

Τo βρωμιούχο κάλιο είναι ένα υπέρτονο άλας και μπορεί να προκαλέσει ναυτία, έμετο ή διάρροια λόγω ερεθισμού του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια μπορεί να προληφθεί χορηγώντας το μαζί με τροφή και διαιρώντας την ολική ημερήσια δοσολογία σε δυο ή περισσότερες δόσεις.

Τοξίκωση από βρώμιο

Η τοξίκωση από βρώμιο (βρωμισμός) είναι μια δοσοεξαρτώμενη νευροτοξίκωση. Με την κατάλληλη θεραπεία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Ο βρωμισμός μπορεί να προκληθεί λόγω: α) μειωμένης απέκκρισης του βρωμίου εξαιτίας νεφρικής ανεπάρκειας, β) χορήγησης σιτηρεσίου πτωχού σε αλάτι και γ) χορήγησης βρωμιούχου καλίου σε μεγάλη δοσολογία.

Η εμφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων είναι σταδιακή. Στα συμπτώματα περιλαμβάνονται:

• διαταραχές της συνείδησης (υπνηλία, λήθαργος ή κώμα)
• αμφοτερόπλευρη μυδρίαση με καθυστερημένη αντίδραση ή απουσία του αντανακλαστικού της κόρης
• αμφοτερόπλευρη τύφλωση
• ανισοκορία
• διαταραχές συμπεριφοράς (π.χ. πρόσκρουση και ώθηση της κεφαλής σε σταθερές επιφάνειες)
• διαταραχή της κινητικότητας (αταξία, παραπάρεση, τετραπάρεση) με φυσιολογικά ή μειωμένα τα νωτιαία αντανακλαστικά
• δυσφαγία
• μεγαοισοφάγος
• μυαλγία

Τα ελαφρά περιστατικά βρωμισμού αντιμετωπίζονται με τη μείωση της δοσολογίας του βρωμιούχου καλίου κατά 25-50%. Η κλινική ανταπόκριση είναι εμφανής σε διάστημα 1-2 εβδομάδων. Σε βαρύτερα περιστατικά συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης βρωμιούχου καλίου και η πρόκληση διούρησης με την ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού. Η χορήγηση φυσιολογικού ορού επιταχύνει την απέκκριση του βρωμίου από τους νεφρούς μειώνοντας, τοιουτοτρόπως, τη συγκέντρωσή του στο αίμα. Αναφέρεται ότι η ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού σε δοσολογία συντήρησης για 24 ώρες είναι επαρκής για την εξαφάνιση των συμπτωμάτων του βρωμισμού. Μετά την αποκατάσταση αρχίζει πάλι η από του στόματος χορήγηση βρωμιούχου καλίου σε μικρότερη δοσολογία. Εάν ο βρωμισμός οφείλεται σε νεφρική ανεπάρκεια, πρέπει το βρωμιούχο κάλιο να αντικαθίσταται με άλλο ΑΕΦ (π.χ. LEV, ZNS, PB) ή να μειώνεται η δοσολογία του στο 50%.

Αντιδράσεις ιδιοσυγκρασίας

 Αντιδράσεις ιδιοσυγκρασίας, στο σκύλο από το βρωμιούχο κάλιο, παρατηρούνται σπάνια. Σε αυτές περιλαμβάνονται:

(α) Διαταραχές συμπεριφοράς (φόβος, επιθετικότητα, διέγερση, υπερκινητικότητα, άσκοπη περιπλάνηση, γαύγισμα χωρίς λόγο, προσήλωση του βλέμματος σε ένα σημείο του χώρου, κυνήγι σκιών). Παρόμοιες διαταραχές στη συμπεριφορά μπορεί να οφείλονται στην ιδιοπαθή επιληψία, και ως εκ τούτου, είναι δύσκολο να γίνει ο διαχωρισμός μεταξύ επιληψίας ή αντίδρασης ιδιοσυγκρασίας. Οι διαταραχές στη συμπεριφορά, που οφείλονται στο βρώμιο, αποκαθίστανται με τη μείωση της δοσολογίας ή τη διακοπή της χορήγησης.

(β) Κνησμώδεις δερματικές αλλοιώσεις.

(γ) Επίμονος βήχας.

(δ) Παγκρεατίτιδα. Η χορήγηση βρωμιούχου καλίου ή η συνδυασμένη χορήγηση βρωμιούχου καλίου και φαινοβαρβιτάλης θεωρούνται προδιαθεσικοί παράγοντες για την εκδήλωση παγκρεατίτιδας. Για τη μείωση των πιθανοτήτων εκδήλωσης παγκρεατίτιδας συνιστάται η διατροφή με σιτηρέσιο που έχει χαμηλή περιεκτικότητα σε λίπος, η ταχτική άσκηση και τέλος ο συχνός έλεγχος της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων στον ορό του αίματος.

Παρακολούθηση

• Η συγκέντρωση βρωμίου στον ορό μπορεί να μετρηθεί αμέσως μετά τη χορήγηση της δόση εφόδου ή 3–4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης στους σκύλους και στους 2 μήνες στις γάτες.
• Συνιστάται ετήσιος έλεγχος με γενική αίματος (CBC), βιοχημικό έλεγχο νεφρικής λειτουργίας και γενική ούρων.  

Τοξικότητα βρωμιούχου καλίου

Τα κλινικά συμπτώματα είναι ίδια με τις ανεπιθύμητες ενέργειες: καταστολή, λήθαργος, αδυναμία και αταξία.

• Σε ήπια τοξικότητα, μειώνεται η δόση κατά 25–33%.
• Σε μέτρια τοξικότητα, το KBr μπορεί να διακοπεί για 2–4 ημέρες και να χορηγηθεί πάλι σε χαμηλότερη δόση. Η πλήρης διακοπή σπάνια οδηγεί σε κρίσεις και προκαλεί μόνο μικρή μείωση των επιπέδων, επαρκή όμως για τη βελτίωση των συμπτωμάτων.
• Σε μέτρια έως σοβαρή τοξικότητα, πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα KBr και να ξεκινήσει ενδοφλέβια χορήγηση NaCl 0,9%.

Χρήσιμη συμβουλή:

• Η ώρα αιμοληψίας δεν είναι σημαντική για τον θεραπευτικό έλεγχο.

 Η λεβετιρακετάμη κυκλοφορεί στην Ελληνική αγορά με το εμπορικό όνομα Keppra® (caps 250,500 και 1000 mg ή sir 100 mg/ml ή tab F.C βραδείας αποδέσμευσης 500 mg και 1000 mg). Διατίθεται επίσης, σε ενέσιμη μορφή για ενδοφλέβια χορήγηση (100 mg/ml).

Η λεβετιρακετάμη έχει καλή ανεκτικότητα και ασφάλεια στο σκύλο και τη γάτα. Προτείνεται ως φάρμακο πρώτης επιλογής (μονοθεραπεία) για τη θεραπεία όλων των τύπων των επιληπτικών κρίσεων (γενικευμένες και εστιακές) στο σκύλο και τη γάτα ή ως συμπληρωματικό φάρμακο σε ζώα με φαρμακοανθεκτική επιληψία σε άλλο ΑΕΦ (π.χ. φαινοβαρβιτάλη ή βρωμιούχο κάλιο). Προτείνεται επίσης, για τη μείωση της συχνότητας των μετεγχειρητικών επιληπτικών κρίσεων μετά τη χειρουργική αποκατάσταση των συγγενών πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων στο σκύλο.

Η λεβετιρακετάμη μεταβολίζεται ελάχιστα στο ήπαρ, και ως εκ τούτου, αποτελεί το φάρμακο επιλογής σε ζώα με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ζώα με νεφρική δυσλειτουργία προτείνεται η μείωση της δοσολογίας.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης φαίνεται ότι είναι διαφορετικός από αυτόν των άλλων ΑΕΦ. Η λεβετιρακετάμη δεν αναχαιτίζει τους τασεοελεγχόμενους διαύλους Na+, δεν επηρεάζει την GABA-ενεργική διαβίβαση και δεν συνδέεται με τους υποδοχείς του GABA ή του γλουταμινικού οξέος. Η λεβετιρακετάμη συνδέεται με μια γλυκοπρωτεΐνη (SV2A) στα προσυναπτικά τελικά κομβία και αναστέλλει το άνοιγμα των διαύλων Ca++ στο προσυναπτικό κύτταρο, με συνέπεια την παύση της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών από τα συναπτικά κυστίδια του προσυναπτικού κυττάρου.

Δοσολογία

Η προτεινόμενη δοσολογία συντήρησης είναι:

• Σκύλος και γάτα: αρχικά 20 mg/kg/PO/12ωρο και  σταδιακή αύξηση σε 20 mg/kg/PO/

             8ωρο. 

Η ίδια δοσολογία μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά (SC, IM, IV στο σκύλο και IV στη γάτα), όταν δεν είναι δυνατή η από του στόματος χορήγηση.  Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί κατά 25% κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι επίτευξης του επιθυμητού αποτελέσματος ή μέχρι εμφάνισης υπνηλίας ή αταξίας.

Λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής (3-6 ώρες), πρέπει να χορηγείται κάθε 8 ώρες. Η απαιτούμενη συχνή χορήγηση προκαλεί μερικές φορές τη μη συμμόρφωση του ιδιοκτήτη. Για την αντιμετώπιση του προβλήματος της συχνής χορήγησης μπορεί να χορηγηθούν στο σκύλο τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης (tab F.C). Το μειονέκτημα των δισκίων βραδείας αποδέσμευσης είναι ότι δεν επιτρέπεται να κοπούν, με συνέπεια να χρησιμοποιούνται μόνο όταν ο σκύλος έχει σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 15 kg ώστε να χορηγείται ολόκληρο το δισκίο, που είναι 500 mg. 

Η συνιστώμενη δοσολογία για τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης είναι:

• Σκύλος: 30mg/kg/PO/12ωρο ή 24ωρο.

Η βιοδιαθεσιμότητα είναι καλύτερη όταν τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης χορηγούνται  μαζί με τη τροφή. Η χορήγηση δισκίων βραδείας αποδέσμευσης έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση των υπολειμμάτων του υμενίου, που καλύπτει το δισκίο, στα κόπρανα διότι αυτό είναι άπεπτο.

Σε μερικές γάτες, για να διατηρηθεί η συγκέντρωση στο αίμα στην ανώτερη θεραπευτική τιμή των 45 μg/ml (εύρος 5-45 μg/ml όμοια με τον άνθρωπο), απαιτείται η χορήγηση κάθε 6 ώρες σε δοσολογία 20 mg/kg ή κάθε 8 ώρες σε δοσολογία 40 mg/kg.

Η από του στόματος δοσολογία της λεβετιρακετάμης, στο σκύλο, πρέπει να αυξάνεται όταν χορηγείται μαζί με φαινοβαρβιτάλη, λόγω του αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού της, που προκαλεί η φαινοβαρβιτάλη.

Δοσολογία εφόδου

Σε περιπτώσεις που απαιτείται άμεση επίτευξη της θεραπευτικής συγκέντρωσης στον ορό του αίματος, χορηγείται η δοσολογία εφόδου που είναι:

• Σκύλος και γάτα: 60 mg/kg εφ άπαξ δόση από το στόμα ή παρεντερικά. Η δοσολογία εφόδου ακολουθείται από τη δοσολογία συντήρησης μετά από 8 ώρες.

Σε περίπτωση ομαδικών κρίσεων ή επιληπτικής κατάστασης η λεβετιρακετάμη μπορεί να χορηγηθεί στη δεύτερη βαθμίδα θεραπείας σε δοσολογία 30 mg/kg/IV στο σκύλο και 20 mg/kg/IV στη γάτα.

Για τη μέτρηση της συγκέντρωσης της λεβετιρακετάμης στον ορό του αίματος, πρέπει αμέσως μετά την αιμοληψία να διαχωρίζεται, με φυγοκέντρηση, ο ορός από τα ερυθρά αιμοσφαίρια για να αποφεύγεται η υδρόλυσή της, η οποία προκαλεί  ψευδώς μειωμένη συγκέντρωση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σπάνια αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκύλο και τη γάτα. Συχνότερα παρατηρείται υπνηλία, αταξία μειωμένη όρεξη και έμετος. Για τη διακοπή των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι απαραίτητη η  μείωση της δοσολογίας ή η διακοπή της χορήγησης. Παροδική ήπια σιαλόρροια έχει αναφερθεί σε γάτες μετά από χορήγηση του σιροπιού που κυκλοφορεί στο εμπόριο.

Η ζονισαμίδη κυκλοφορεί στην Ελληνική αγορά με το εμπορικό όνομα Zonegran® (caps 25,50 και 100 mg). Είναι ένα συνθετικό αντιεπιληπτικό φάρμακο, που έχει ως βάση την ομάδα των σουλφοναμιδών, με συνέπεια η χημική δομή του να είναι διαφορετική από τα άλλα ΑΕΦ. Από το 1922 άρχισε να χορηγείται, στην Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα, ως ΑΕΦ στον άνθρωπο. Στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη άρχισε να συνταγογραφείται από το 2000 και 2005, αντίστοιχα.  

Στο σκύλο μπορεί να χορηγηθεί, ως φάρμακο πρώτης επιλογής (μονοθεραπεία), για τη θεραπεία όλων των τύπων επιληπτικών κρίσεων (γενικευμένες ή εστιακές) ή ως συμπληρωματικό φάρμακο σε ζώα με φαρμακοανθεκτική επιληψία. Σύμφωνα με κλινικές δοκιμές, η χορήγηση ζονισαμίδης ως συμπληρωματική θεραπεία σε σκύλους με ιδιοπαθή επιληψία,  επιτυγχάνει μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων > 50% στο 58-80% των σκύλων και όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία στο 60%  των σκύλων. Για την γάτα δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες. Η ζονισαμίδη ενδείκνυται, επίσης, για την αντιμετώπιση του καλοήθη μυϊκού τρόμου στο σκύλο και κυρίως για την αντιμετώπιση του μυϊκού τρόμου των ηλικιωμένων σκύλων.

Μηχανισμός δράσης

Έχει αποδειχθεί ότι η ZNS είναι αποτελεσματική σε ένα ευρύ φάσμα επιληψιών. Έχει ποικίλους μηχανισμούς δράσης, οι οποίοι αλληλοσυμπληρώνονται. Σε αυτούς περιλαμβάνονται:

1. Η σταθεροποίηση του ηλεκτρικού δυναμικού εκατέρωθεν της κυτταρικής μεμβράνης και η διακοπή της υπερσυγχρονισμένης νευρωνικής πυροδότησης. Αυτό επιτυγχάνεται  αναστέλλοντας το άνοιγμα των τασεοελεγχόμενων διαύλων Na+ και των διαύλων Ca2+ τύπου Τ.

2. Η νευρορυθμιστική δράση, κατά την οποία ενισχύεται η δράση του GABA και αναστέλλεται η έκκριση γλουταμινικού οξέος.

3. Η νευροπροστατευτική δράση, η οποία βασίζεται στην αναστολή της δράσης των ελεύθερων ριζών, που σχηματίζονται στα εγκεφαλικά κύτταρα λόγω των επανειλημμένων επιληπτικών κρίσεων.

Δοσολογία

• Σκύλος: 3-7 mg/kg/PO/12ωρο.
• Γάτα: 5-10 mg/kg/PO/24ωρο (εμπειρική δοσολογία διότι δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες).

Σε σκύλους που χορηγείται μαζί με φαινοβαρβιτάλη η δοσολογία πρέπει να αυξάνεται σε 7-10 mg/kg/PO/12ωρο.

Ο χρόνος επίτευξης της θεραπευτικής συγκέντρωσης στο αίμα είναι 3-4 ημέρες στο σκύλο και 7-10 ημέρες στη γάτα μετά την έναρξη της θεραπείας ή την αλλαγή της δοσολογίας.

Επειδή η ασφάλεια του φαρμάκου είναι μεγάλη, δεν απαιτείται τακτικός έλεγχος της συγκέντρωσής του στον ορό του αίματος, η οποία πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 10-40 μg/ml (τιμές αναφοράς στον άνθρωπο). Η αιμόλυση κατά την αιμοληψία αυξάνει ψευδώς τη συγκέντρωση της ζονισαμίδης. Σε ζώα με μακροχρόνια χορήγηση πρέπει να γίνεται κάθε 6 μήνες γενική εξέταση αίματος, βιοχημικές εξετάσεις και εξέταση ούρων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ζονισαμίδη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, γενικευμένη αταξία, έμετο και ανορεξία (σκύλος και γάτα). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παροδικές ή τα συμπτώματα αποκαθίστανται μέσα σε μερικές ημέρες μετά τη μείωση της δοσολογίας. Οι ιδιοσυγκρασιακές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες.

Η γκαμπαπεντίνη κυκλοφορεί στην Ελληνική αγορά με το εμπορικό όνομα Neurontin® και η πρεγκαμπαλίνη με διάφορες ονομασίες (Lyrica®, Preganet®, Algesia®). Η  γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη έχουν συγγενική χημική δομή. Έχουν ένδειξη ως συμπληρωματικά ΑΕΦ στο σκύλο και ως αναλγητικά για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου στο σκύλο και τη γάτα.

Η πρεγκαμπαλίνη θεωρείται δραστικότερο φάρμακο σε σύγκριση με τη γκαμπαπεντίνη.

Γκαμπαπεντίνη

Στο σκύλο, η προτεινόμενη δοσολογία της γκαμπαπεντίνης ως συμπληρωματικό ΑΕΦ ή ως φάρμακο για την ανακούφιση από το νευροπαθητικό ή μετεγχειρητικό πόνο είναι: 10-20 mg/kg/PO/8ωρο.

Στη γάτα, η προτεινόμενη δοσολογία της γκαμπαπεντίνης για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου είναι: 10-20 mg/kg/PO/8ωρο ή 12ωρο.

Η θεραπεία με γκαμπαπεντίνη, ως ΑΕΦ στο σκύλο, προτείνεται να αρχίζει με τη μικρότερη δοσολογία, η οποία σταδιακά αυξάνεται με κριτήρια την κλινική ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν υπάρχουν μελέτες για τα αποτελέσματα της χορήγηση γκαμπαπεντίνης, ως μονοθεραπεία, για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς επιληψίας στο σκύλο. Αντίθετα, σε δυο κλινικές δοκιμές μελετήθηκε και ανακοινώθηκε η αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης, ως συμπληρωματικό ΑΕΦ της φαινοβαρβιτάλης και/ή του βρωμιούχου καλίου, για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς επιληψίας του σκύλου. Η πρώτη κλινική δοκιμή αφορούσε 17 σκύλους με επιληψία ανθεκτική στη φαινοβαρβιτάλη και/ή στο βρωμιούχο κάλιο, που χορηγήθηκε γκαμπαπεντίνη σε δοσολογία 17-25 mg/kg/PO/12ωρο, για διάστημα 4 μηνών. Σύμφωνα με τη μελέτη, δεν διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της μέσης μηνιαίας συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ της περιόδου πριν και μετά τη χορήγηση της γκαμπαπεντίνης. Η μικρή αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης οφειλόταν πιθανώς στη χορήγησή της ανά 12ωρο, με συνέπεια τη μειωμένη συγκέντρωσή της στο αίμα κατά τη μεγαλύτερη διάρκεια της ημέρας. Η δεύτερη μελέτη αφορούσε 11 σκύλους με ιδιοπαθή επιληψία που ήταν ανθεκτική στη φαινοβαρβιτάλη και/ή στο βρωμιούχο κάλιο. Η χορήγηση γκαμπαπεντίνης σε δοσολογία 10 mg/kg/PO/8ωρο είχε σαν αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση του αριθμού των επιληπτικών κρίσεων ανά εβδομάδα συγκρίνοντας χρονικό διάστημα 3 μηνών πριν και μετά από τη συμπληρωματική χορήγηση γκαμπαπεντίνης.

Πρεγκαμπαλίνη

Η προτεινόμενη δοσολογία στο σκύλο ως συμπληρωματικό ΑΕΦ είναι: 2-4 mg/kg/PO/8ωρο ή 12ωρο.

Για να αποφευχθούν η υπνηλία και η αταξία, που πιθανώς να παρατηρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας, προτείνεται η χορήγηση αρχικά σε δοσολογία 2 mg/kg/PO/8ωρο ή 12ωρο  και στη συνέχεια η αύξηση της δοσολογίας κατά 1 mg/kg/PO κάθε βδομάδα μέχρι η δοσολογία να φθάσει στα 4 mg/kg/PO/8ωρο ή 12ωρο.

Η αποτελεσματικότητα της πρεγκαμπαλίνης, ως συμπληρωματικό ΑΕΦ για την ιδιοπαθή επιληψία, που είναι ανθεκτική στη φαινοβαρβιτάλη ή στο βρωμιούχο κάλιο, έχει μελετηθεί σε μια κλινική δοκιμή που περιελάμβανε 11 σκύλους. Σε αυτούς χορηγήθηκε πρεγκαμπαλίνη σε δοσολογία 3-4 mg/kg/PO/8ωρο. Στους 9 από τους 11 σκύλους μειώθηκε η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων κατά 50% (μέσος όρος) στο διάστημα των 3 μηνών μετά την έναρξη της χορήγησης της πρεγκαμπαλίνης.

Η προτεινόμενη δοσολογία της πρεγκαμπαλίνης στη γάτα για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου είναι: 4-10 mg/kg/PO/12ωρο ή 24ωρο. Ανέκδοτες πληροφορίες αναφέρουν τη χορήγηση πρεγκαμπαλίνης, ως ΑΕΦ σε γάτες, σε δοσολογία 1-2 mg/kg/PO/12ωρο. 

Η ιμεπιτοΐνη ανήκει στη νέα γενιά των αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Παρασκευάζεται από τη φαρμακευτική εταιρεία Boehringer Ingelheim και έχει αδειοδοτηθεί με το εμπορικό όνομα Pexion® από τον Φεβρουάριο του 2013 με ένδειξη την ιδιοπαθή επιληψία του σκύλου. Το Pexion® κυκλοφορεί στην Ευρώπη σε caps των 100 mg και 400 mg.

Μηχανισμός δράσης

Η ιμεπιτοΐνη ενισχύει τη δράση του GABA και επομένως τη ροή ιόντων Cl- στο μετασυναπτικό κύτταρο, με αποτέλεσμα την υπερπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα και τη διακοπή δημιουργίας δυναμικών ενέργειας. Επίσης, ανάλογα με τη δοσολογία χορήγησης, αποκλείει τους τασεοεξαρτώμενους διαύλους Ca++.

Φαρμακοκινητική

Η ιμεπιτοΐνη έχει καλή απορρόφηση (>92%) μετά την χορήγηση από το στόμα και διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα και ελάχιστα από τους νεφρούς με συνέπεια να μπορεί να χορηγηθεί σε ζώα με νεφρική δυσλειτουργία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση ιμεπιτοΐνης σε δοσολογία 10-30 mg/kg/ PO/12ωρο προκάλεσε σε μερικούς σκύλους παροδική πολυφαγία, πολυδιψία, υπνηλία, σιελόρροια, έμετο, αταξία, διάρροια και  ευαισθησία στους θορύβους.

Δοσολογία

• Σκύλος: 10-30 mg/kg/PO/12ωρο.

Στην αρχή της θεραπείας προτείνεται η χορήγηση της μικρότερης συνιστώμενης δοσολογίας (10 mg/kg/PO/12ωρο) και αν μετά από μια εβδομάδα ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων δεν είναι ικανοποιητικός η δοσολογία αυξάνεται σταδιακά μέχρι τη μεγαλύτερη (30 mg/kg/PO/12ωρο). Η βιοδιαθεσιμότητα της ιμεπιτοΐνης είναι καλύτερη όταν χορηγείται μακριά από τα γεύματα. Η μακροχρόνια χορήγηση δεν δημιουργεί ανάπτυξη ανοχής. Η συνδυασμένη χορήγηση της ιμεπιτοΐνης με φαινοβαρβιτάλη έχει εφαρμοστεί σε μικρό αριθμό σκύλων και δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Η χρήση στις γάτες δεν έχει μελετηθεί.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΑΝΑΓΝΩΣΤΕΣ: Εάν βρείτε λάθος σε αυτό το άρθρο, παρακαλώ στείλε mail (danourdista@gmail.com) για να διορθωθεί. Ευχαριστούμε για την υποστήριξή σας !