Ινσουλίνωμα

Ινσουλίνωμα είναι το νεόπλασμα των β-κυττάρων του παγκρέατος, που χαρακτηρίζεται από την έκκριση μεγάλης ποσότητας ινσουλίνης και την εμφάνιση συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας.

Το ινσουλίνωμα είναι συνήθως κακόηθες (καρκίνωμα) και σπάνια καλόηθες (αδένωμα).

Το 80% των ινσουλινωμάτων είναι μονήρη και εντοπίζονται σε ένα από τους δύο λοβούς του παγκρέατος και σπάνια στο σώμα του παγκρέατος.

Τις περισσότερες φορές το νεόπλασμα ταυτοποιείται μόνο με ιστοπαθολογική εξέταση του παγκρέατος διότι με την επισκόπηση και την ψηλάφηση δεν διαπιστώνονται όζοι ή οζίδια στο παρέγχυμα του οργάνου. Προσβάλλονται συνήθως σκύλοι μεσαίων ή μεγαλοσώμων φυλών με μ.ο ηλικίας 9 ετών (3-15

Παθοφυσιολογία

Η ινσουλίνη δρα σε όλους τους ιστούς του σώματος (ιδιαίτερα στο ήπαρ, στους μύες και στο λιπώδη ιστό), βοηθώντας στην πρόσληψη της γλυκόζης από τα κύτταρα.

Η κύρια λειτουργία της ινσουλίνης είναι η ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης σε όλα τα κύτταρα του σώματος εκτός από τα νευρικά κύτταρα (η ινσουλίνη είναι το κλειδί εισόδου της γλυκόζης στα κύτταρα εκτός από τα νευρικά κύτταρα). Η γλυκόζη εισέρχεται στα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου και των περιφερικών νεύρων με ένα μηχανισμό ανεξάρτητο από την ινσουλίνη. Στην περίπτωση που η ινσουλίνη εκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες, η γλυκόζη εισάγεται στα κύτταρα των ιστών του σώματος με γρήγορο ρυθμό, με αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο περιφερικό αίμα (υπογλυκαιμία). Όταν το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα καταστεί μικρότερο από 45 – 60 mg/dl, τότε η υπογλυκαιμία προκαλεί κλινικά συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας.

Οι κύριοι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί της υπογλυκαιμίας είναι η αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης και η έκκριση ορμονών που αντιτίθενται στην υπογλυκαιμία.

Σε φυσιολογικά ζώα η έκκριση ινσουλίνης αναχαιτίζεται πλήρως όταν η γλυκόζη στο αίμα καταστεί μικρότερη από 80 mg/ml. Σε περίπτωση ινσουλινώματος η έκκριση ινσουλίνης από τα νεοπλασματικά β- κύτταρα είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Ως εκ τούτου, ένα από τα χαρακτηριστικά σημεία του ινσουλινώματος είναι ή εύρεση απόλυτης ή σχετικής αύξησης της συγκέντρωσης ινσουλίνης στο αίμα παρά την χαμηλή συγκέντρωση της γλυκόζης.

Κλινικά συμπτώματα

Τα συμπτώματα του ινσουλινώματος οφείλονται στην έλλειψη γλυκόζης στα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος (νευρογλυκοπενικά συμπτώματα) ή στην έκκριση κατεχολαμινών λόγω της υπογλυκαιμίας (αδρενεργικά συμπτώματα).

Τα κλινικά συμπτώματα της νευρογλυκοπενίας είναι:

Επιληπτικές κρίσεις
Κατάρρευση
Αδυναμία
Αταξία
Αποπροσανατολισμός
Μειωμένο επίπεδο συνείδησης
Διαταραχές στην όραση (τύφλωση κεντρικής αιτιολογίας)

Τα αδρενεργικά συμπτώματα οφείλονται στην αντιρροπιστική κινητοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και στη έκκριση κατεχολαμινών. Αυτά είναι:

Μυϊκός τρόμος
Πείνα
Μυδρίαση
Νευρικότητα

Η βαρύτητα και η φύση των νευρολογικών συμπτωμάτων που προκαλεί η υπογλυκαιμία ποικίλουν ανάλογα με το ρυθμό πτώσης της τιμής της γλυκόζης στο αίμα και την διάρκεια της υπογλυκαιμίας.

Η ταχεία πτώση της γλυκόζης στο αίμα προκαλεί ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και έκκριση κατεχολαμινών (αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη) με συνέπεια εμφάνιση αδρενεργικών συμπτωμάτων. Η πιο συνηθισμένη αιτία ταχείας πτώσης της γλυκόζης στο αίμα και πρόκλησης αδρενεργικών συμπτωμάτων είναι η χορήγηση μεγάλης δόσης ινσουλίνης ταχείας δράσης.

Η βραδεία πτώση της γλυκόζης στο αίμα προκαλεί νευρογλυκοπενικά συμπτώματα Η υπογλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει, επίσης, γενικευμένη μυϊκή αδυναμία και σπανιότερα μυϊκό τρόμο. Η βραδεία πτώση της γλυκόζης παρατηρείται συνήθως στο ινσουλίνωμα ή στην υπερβολική δόση ινσουλίνης μακράς δράσης.

Σε σκύλους με ινσουλίνωμα έχει παρατηρηθεί περιφερική νευροπάθεια με απουσία νωτιαίων αντανακλαστικών και τετραπάρεση. Η σχέση μεταξύ ινσουλινώματος και περιφερικής νευροπάθειας δεν έχει διερευνηθεί. Πιθανόν, η πολυνευροπάθεια να οφείλεται σε παρανεοπλασματική αυτοάνοση νόσο χωρίς να έχει σχέση με τις μεταβολικές διαταραχές που προκαλεί το ινσουλίνωμα.

Υπογλυκαιμική-επιληπτική κρίση λόγω ινσουλινώματος.

Διάγνωση

Η διάγνωση της υπογλυκαιμικής εγκεφαλοπάθειας βασίζεται στη διαπίστωση υπογλυκαιμίας σε ένα ζώο με συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας και την βελτίωση ή την εξαφάνιση των συμπτωμάτων όταν το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα έλθει σε φυσιολογικό επίπεδο.

Στη συνέχεια, απαιτούνται ειδικές εξετάσεις για την αιτιολογική διάγνωση της υπογλυκαιμίας. (π.χ. σχέση ινσουλίνη/γλυκόζης για τη διάγνωση του ινσουλινώματος).

Για τη διάγνωση του ινσουλινώματος απαιτείται η μέτρηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης στο αίμα την χρονική στιγμή που η συγκέντρωση της γλυκόζης είναι < 60 mg/ml.

Εάν η συγκέντρωση της ινσουλίνης (όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης είναι < 60 mg/ml) είναι:

Insulin > 29 μU/mL. Τότε η συγκέντρωση ινσουλίνης είναι υψηλή (απόλυτη υπερινσουλιναιμία) και το ινσουλίνωμα είναι πολύ πιθανό.
Insulin16-29 μU/mL. Τότε η συγκέντρωση της ινσουλίνης είναι στο ανώτερο φυσιολογικό (σχετική υπερινσουλιναιμία) και το ινσουλίνωμα είναι πιθανό.
Insulin 8,3-16 μU/mL. Τότε η συγκέντρωση της ινσουλίνης είναι στο χαμηλότερο φυσιολογικό και το ισουλίνωμα είναι πιθανό.
Insulin < 8.3 μU/mL. Η συγκέντρωση της ινσουλίνης είναι πολύ χαμηλή και το ινσουλίνωμα είναι απίθανο.

Απεικονιστικές τεχνικές

Οι περισσότεροι σκύλοι έχουν φυσιολογικό ακτινογράφημα της κοιλίας και του θώρακα.

Με την υπερηχοτομογραφική εξέταση απεικονίζεται η μάζα στο πάγκρεας σε ποσοστό 50-55% των περιστατικών.

Μεγαλύτερο ποσοστό απεικόνισης της μάζας επιτυγχάνεται με την αξονική ή την μαγνητική τομογραφία ή την αξονική τομογραφική αγγειογραφία (dual-phase computed tomographic angiography, CTA)

Η οριστική διάγνωση γίνεται με ιστολογική εξέταση και ανοσοϊστοχημικές εξετάσεις του παγκρέατος.

Θεραπεία

Η θεραπεία του ινσουλινώματος χωρίζεται στην θεραπεία της οξείας υπογλυκαιμικής κρίσης και στην μακροχρόνια διαχείριση.

Η θεραπεία της οξείας υπογλυκαιμικής κρίσης συνίσταται :

1. Στην χορήγηση δεξτρόζης IV

Αρχικά χορήγηση as bolus 0,5-1ml/kg 50% dextrose αραιωμένη με φυσιολογικό ορό 1:2
Στην συνέχεια, IV έγχυση διαλύματος dextrose 2,5%

Η χορήγηση δεξτρόζης πρέπει να διακόπτεται όταν αποκαθίστανται τα κλινικά συμπτώματα ακόμα και αν υφίσταται ήπια υπογλυκαιμία, διότι η υπερβολική χορήγηση διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και επιδεινώνει την υπογλυκαιμία.

2. Στην σπάνια περίπτωση που ο σκύλος δεν ανταποκρίνεται στην έγχυση δεξτρόζης χορηγούνται δεξαμεθαζόνη σε δόση 0,1mg/kg IV κάθε 12 ώρες ή οκτρεοτίδη (octreotide, Siroctin) 10-50 μg/ σκύλο υποδόρια κάθε 8-12 ώρες.

Η οκτρεοτίδη είναι ουσία ανάλογη της σωματοστατίνης. Η σωματοστατίνη είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα δ-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans του παγκρέατος και ασκεί ανασταλτική δράση στην έκκριση ινσουλίνης.

3. Σε πολύ βαριές περιπτώσεις που οι επιληπτικές κρίσεις επαναλαμβάνονται χορηγείται διαζεπάμη ( συνεχή ροή 0,5-2 mg/kg/h/ IV) ή φαινοβαρβιτάλη (2-4 mg/kg IV ή ΙΜ, επανάληψη αν είναι απαραίτητο σε 20-30 min).

Η μακροχρόνια θεραπεία είναι χειρουργική ή συντηρητική.

Η χειρουργική θεραπεία συνίσταται στην χειρουργική αφαίρεση του νεοπλάσματος.

Η συντηρητική θεραπεία εφαρμόζεται πριν την χειρουργική αφαίρεση του νεοπλάσματος, μετεγχειρητικά αν είναι απαραίτητο και σε περιπτώσεις που έχει αποκλεισθεί η χειρουργική θεραπεία.

Η συντηρητική θεραπεία διαχωρίζεται :

1. Σε κυτταροτοξική που έχει σκοπό την καταστροφή των κυττάρων που εκκρίνουν ινσουλίνη με αντινεοπλασματικά φάρμακα

Το βασικό κυτταροτοξικό φάρμακο είναι η streptozocin (ZANOSAR pd.sol.inf. 1g BT x 1vial), η οποία καταστρέφει εκλεκτικά τα β-κύτταρα του παγκρέατος ή των μεταστάσεων. Το φάρμακο είναι νεφροτοξικό και έχει αναφερθεί ότι προκαλεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ατροφία των νεφρικών σωληναρίων στο σκύλο.

2. Σε εφαρμογή μέτρων για την αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας.

Τα μέτρα που εφαρμόζονται για την αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας περιλαμβάνουν:

Ι. Διατροφικά. Συνίσταται η χορήγηση μικρής ποσότητας τροφής κάθε 4-6 ώρες. Η τροφή πρέπει να είναι πλούσια σε πρωτεΐνες, λίπος, δημητριακά (πλούσια σε φυτικές ίνες) και όσπρια. Τα σάκχαρα αποκλείονται. (puppy food)

ΙΙ. Πρεδνιζολόνη 0,5-4 mg/kg/24ωρο, αρχίζοντας από την χαμηλότερη δόση με σταδιακή αύξηση αν είναι απαραίτητο.

ΙΙΙ. Διαζοξείδη (diazoxide). Δρα στα β-κύτταρα μειώνοντας την έκκριση ινσουλίνης και επίσης αυξάνει τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα αυξάνοντας την γλυκογονόλυση (διάσπαση γλυκογόνου ήπατος προς γλυκόζη) και την γλυκονεογένεση (σύνθεση γλυκόζης από μη υδατανθρακικές πρόδρομες ουσίες).

Χορηγείται από το στόμα σε δόση ολική 10-40 mg/kg/ημέρα, η οποία χωρίζεται και δίδεται ανά 8ωρο ή 12ωρο. Η θεραπεία αρχίζει με τη μικρότερη δόση και προοδευτικά η δόση αυξάνει ανάλογα με τις ανάγκες.

Ανταποκρίνεται περίπου το 70% των σκύλων με ινσουλίνωμα.

Οι παρενέργειες είναι σπάνιες. Σε αυτές περιλαμβάνονται σιελόρροια, έμετος και ανορεξία.

Πρόγνωση

Ο μέσος όρος ζωής 142 σκύλων με ινσουλίνωμα (από διαφορετικές μελέτες) που υπέστησαν μερική παγκρεατεκτομή ήταν 12-14 μήνες (από 0 ημέρες έως 5χρόνια).

Η χειρουργική θεραπεία βελτιώνει το μ.ο. ζωής σε σύγκριση με την συντηρητική θεραπεία αλλά οι περισσότεροι σκύλοι πεθαίνουν από μεταστατική νόσο ανεξάρτητα της θεραπείας.

Καλύτερη πρόγνωση έχουν οι σκύλοι με νόσο 1^ου σταδίου σε σύγκριση με τους σκύλους που έχουν νόσο 2^ου ή 3^ου σταδίου.