Θεραπεία Μηνιγγοεγκεφαλίτιδων Αγνώστου Αιτιολογίας (ΚΜΕ, ΝΜΕ, ΝΛΕ)

Η βάση της θεραπείας των μηνιγγοεγκεφαλίτιδων αγνώστου αιτιολογίας  είναι η ανοσοκαταστολή (ελαχιστοποίηση της ανοσολογικής αντίδρασης) με κορτικοστεροειδή ή με κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά ή χημειοθεραπευτικά φάρμακα.

Για την θεραπεία της ΚΜΕ έχουν ανακοινωθεί διάφορα πρωτόκολλα, στα οποία περιλαμβάνονται τα γλυκοκορτικοστεροειδή, η κυταραβίνη, η προκαρβαζίνη, η κυκλοσπορίνη, η λομουστίνη, η λεφλουνομίδη, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακτινοθεραπεία.

Για τη θεραπεία της ΝΜΕ και ΝΛΕ χρησιμοποιούνται α ίδια ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως στην ΚΜΕ.

Η ανταπόκριση στα γλυκορτικοστεροειδή ποικίλει, αλλά συνήθως είναι προσωρινή. Στην αρχή της θεραπεία η ανταπόκριση είναι καλή αλλά σε μικρό χρονικό διάστημα όταν αρχίσει να μειώνεται η δόση, τα κλινικά συμπτώματα υποτροπιάζουν. Γενικώς, η μονοθεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή δεν είναι αποτελεσματική.

Η μακροχρόνια, επίσης,  θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών έχει παρενέργειες όπως πολυουρία/πολυδιψία, πολυφαγία, αύξηση του σωματικού βάρους, ηπατοτοξικότητα, γαστροεντρικά έλκη, παγκρεατίτιδα και ιατρογενή υπερφλοιοεπινεφριδισμό. Για τους λόγους αυτούς τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τα γλυκοκορτικοστεροειδή νεότερα ανοσορρυθμιστικά φάρμακα με σκοπό τη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών.

Η μονοθεραπεία με πρεδνιζολόνη γίνεται σύμφωνα με το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα:

• Αρχικά: 1,5 mg/kg  2 φορές την ημέρα για 3 εβδομάδες
• Στη συνέχεια: 1,0 mg/kg  2 φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες
• Στη συνέχεια: 0,5 mg/kg  2 φορές την ημέρα για 3 εβδομάδες
• Στη συνέχεια: 0,5 mg/kg  1 φορά την ημέρα για 3 3βδομάδες
• Στη συνέχεια: 0,5 mg/kg  μέρα παρά μέρα επ΄ αόριστο

Ο μέσος όρος ζωής 15 σκύλων με την εστιακή μορφή της ΚΜΕ στους οποίους έγινε μονοθεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή σύμφωνα με μια έρευνα, ήταν 41 ημέρες. Σύμφωνα με την ίδια έρευνα ο μέσος όρος ζωής των σκύλων που είχαν την διάχυτη μορφή της ΚΜΕ ήταν 8 ημέρες.

Η κυταραβίνη είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο, που χρησιμοποιείται για την θεραπεία διάφορων μορφών καρκίνου στον άνθρωπο και στο σκύλο. Τα τελευταία χρόνια λόγω των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της και της ιδιότητάς της να διαπερνά τον φραγμό αίματος/εγκεφαλικού παρεγχύματος χρησιμοποιείται για την θεραπεία της ΚΜΕ σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη.

 Χορηγείται με υποδόρια έγχυση σε δόση 50 mg/m² κάθε 12 ώρες για 2 συνεχόμενες ημέρες. 

Η θεραπεία επαναλαμβάνεται μετά από 3 εβδομάδες και στη συνέχεια μετά από 4 εβδομάδες, μετά από 5 εβδομάδες, μετά από 6 εβδομάδες και τέλος η χορήγηση επαναλαμβάνεται επ΄ αόριστον κάθε 6 εβδομάδες.

Αν τα κλινικά συμπτώματα βρίσκονται σε ύφεση, τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας μπορεί να αυξηθούν ή μπορεί να διακοπεί η θεραπεία.

Με την συνδυασμένη θεραπεία πρεδνιζολόνης/κυταραβίνης, η πρεδνιζολόνη χορηγείται σε δόση 1mg/kg 2 φορές την ημέρα και μετά τον δεύτερο κύκλο θεραπείας η δόση της πρεδνιζολόνης μειώνεται περαιτέρω. Οι υποτροπές των συμπτωμάτων αντιμετωπίζονται με αύξηση της δόσης της πρεδνιζολόνης.

Η κυριότερη παρενέργεια της κυταραβίνης είναι η μυελοκαταστολή. Κάθε 2-3 μήνες πρέπει να ελέγχεται ο αιματοκρίτης σε όλη την διάρκεια της θεραπείας.

Σύμφωνα με μια μελέτη (Zarfoss M, Schatzberg S, Venator K, et al: Combined cytosine arabinoside and prednisone therapy for meningoencephalitis of unknown aetiology in 10dogs. J Small Anim Pract 47(10):588–595, 2006.) ο μέσος όρος ζωής 10 σκύλων με υποψία ΚΜΕ στους οποίους χορηγήθηκε κυταραβίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη ήταν 531 ημέρες.

Σε περιστατικά ΚΜΕ με βαριά κλινικά συμπτώματα και σε περιστατικά που παρουσιάζουν υποτροπή, προτείνεται η επιθετική θεραπεία ανοσοκαταστολής με χορήγηση κυταραβίνης με συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση σε δόση 200mg/m² για διάστημα 48 ωρών.

Στο Πανεπιστήμιο Cornell εφαρμόζεται ένα επιθετικό σχήμα ανοσοκατασταλτικής θεραπείας που περιλαμβάνει τα εξής φάρμακα:

1. κυταραβίνη 200-600 mg/m² με ή συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση για 24 ώρες ή 48 ώρες ανάλογα με βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων

2. πρεδνιζολόνη 1mg/kg bid PO

3. κυκλοσπορίνη 4 mg/kg bid PO

Στο χρονικό διάστημα που αναμένονται τα αποτελέσματα των ορολογικών εξετάσεων για λοιμώδεις παράγοντες (toxoplasmosis, neosporosis, cryptococcosis, ricketsial diseases, canine distemper virus) χορηγείται στο ζώο doxycycline (10 mg/kg once daily PO) και clindamycin (10 mg/kg bid PO).

Στα ζώα που δεν παρατηρείται ύφεση των κλινικών συμπτωμάτων τις πρώτες 48-72 ώρες της θεραπείας χορηγείται επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική θεραπεία με προκαρβαζίνη ή αζαθειοπρίνη ή λεφλουνομίδη ή συνδυασμό αυτών.

Είναι ένα αντικαρκινικό και λιποδιαλυτό φάρμακο που διαπερνά τον φραγμό αίματος-εγκεφαλικού παρεγχύματος. Σύμφωνα με μια μελέτη (Coates J, Barone G, Dewey C, et al: Procarbazine for treatment of suspected granulomatous meningoencephalomyelitis: 20 cases (1998–2004). Proc 23rd ACVIM Forum:912, 2005.)  ο μέσος όρος ζωής 20 σκύλων με υποψία ΚΜΕ, στους οποίους χορηγήθηκε συνδυασμός προκαρβαζίνης και πρεδνιζολόνης ήταν 15 μήνες.

Η προκαρβαζίνη χορηγείται σε δόση 25-50 mg/m² από το στόμα, ανά 24ωρο.

Αν εντός του πρώτου μήνα διαπιστωθεί βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων το φάρμακο χορηγείται μέρα παρά μέρα.

Στις παρενέργειες περιλαμβάνονται μυελοκαταστολή (30% των περιστατικών σύμφωνα με την ανωτέρω μελέτη) αιμορραγική γαστροεντερίτιδα (15% των περιστατικών σύμφωνα με την ανωτέρω μελέτη), ναυτία, έμετος, ηπατική δυσλειτουργία και νευροτοξικότητα. Θα πρέπει κατά την διάρκεια της θεραπείας να γίνεται συχνός έλεγχος του αιματοκρίτη.

Η κυκλoσπoρίvη είναι μία ισχυρή αvoσoκατασταλτική ουσία που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την πρεδνιζολόνη και/ή την κετοκοναζόλη για την θεραπεία της ΚΜΕ. Η κυκλοσπορίνη μπορεί, επίσης, να χρησιμοποιηθεί μόνη της.

Η κυκλοσπορίνη αναστέλλει την παραγωγή και έκλυση των κυτταροκινών όπως η ιvτερλευκίvη 2, η οποία έμμεσα αναστέλλει την παραγωγή των Τ- λεμφοκυττάρων.

Η διαπερατότητα του φραγμού αίματος/εγκεφαλικού παρεγχύματος από την κυκλοσπορίνη δεν είναι καλή. Επειδή όμως, η ΚΜΕ είναι μια περιαγγειακή νόσος και ο φραγμός αίματος/εγκεφαλικού παρεγχύματος διαταράσσεται λόγω της φλεγμονής, η θεραπευτική συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στον ορό του αίματος (200-400 ng/ml) έχει μελετηθεί ότι διαπερνά τον φραγμό. Επιπροσθέτως, επειδή στις αυτοάνοσες νόσους η αντίδραση των Τ-λεμφοκυττάρων λαμβάνει χώρα στα λεμφικά όργανα, πιθανόν να μην απαιτείται να διαπεράσει η κυκλοσπορίνη τον φραγμό αίματος/εγκεφαλικού παρεγχύματος για να καταστείλει την ανοσολογική αντίδραση στο ΚΝΣ.

Η ανταπόκριση στο φάρμακο είναι άμεση και φθάνει στο επιθυμητό  επίπεδο (200-400 ng/ml) στο αίμα 24 – 48 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Όταν χρησιμοποιείται σαν μονοθεραπεία χορηγείται σε αρχική δόση 6 mg/kg από το στόμα κάθε 12 ώρες. Για την καλύτερη απορρόφηση συνιστάται να χορηγείται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα. Μετά 7 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να ελέγχεται το επίπεδο της κυκλοσπορίνης στον ορό του αίματος.

Στην περίπτωση που το κόστος της κυκλοσπορίνης είναι απαγορευτικό για τον ιδιοκτήτη χορηγείται σε μικρότερη δόση σε συνδυασμό με κετοκοναζόλη (Fungoral), η οποία μειώνει την απέκκριση της κυκλοσπορίνης. Η κυκλoσπoρίvη χορηγείται σε δόση 5mg/kg από το στόμα μια φορά την ημέρα και η κετοκιναζόλη σε δόση 8mg/kg από το στόμα μια φορά την ημέρα.

Οι πιο συχνές παρενέργειες της κυκλοσπορίνης είναι η διάρροια, η ανορεξία και ο έμετος. Οι παρενέργειες αυτές συνήθως υποχωρούν μετά από μερικές ημέρες θεραπείας. Σπανιότερα, μπορεί να παρατηρηθεί υπερπλασία των ούλων, θηλωμάτωση, αύξηση του τριχώματος και αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Η κυκλοσπορίνη δεν είναι νεφροτοξική ή ηπατοτοξική στο σκύλο και τη γάτα.

Σε μία αναδρομική μελέτη (Adamo PF, Rylander H, Adams WM: Ciclosporin use in multi-drug therapy for meningoencephalomyelitis of unknown aetiology in dogs. J Small Anim Pract 48(9):486–496, 2007.) που αφορούσε 10 σκύλους με πιθανή διάγνωση ΚΜΕ στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη και/ή κετοκοναζόλη, ο μέσος όρος ζωής ήταν 930 ημέρες.

Η λομουστίνη είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες που έχουν σχέση με την τοξική δράση των λεμφοκυττάρων.

Οι κυριότερες παρενέργειες είναι η καταστολή του μυελού των οστών (λευκοπενία , θρομβοκυτταροπενία) και οι γαστροεντερικές διαταραχές (έμετος, διάρροια).

Χορηγείται σε δόση 60mg/m² κάθε 6 εβδομάδες.

Είναι ανοσορυθμιστικό (ανοσοτροποποιητικό) φάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί σε πειραματικά μοντέλα με αυτοάνοσο νόσο.

Είναι ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο που διακόπτει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων.

Χορηγείται αρχικά σε δόση 20mg/kg/ PO δύο φορές την ημέρα για ένα μήνα. Στην συνέχεια μειώνεται σε 10 mg/kg/PO 2 φορές την ημέρα.

Η κυριότερη παρενέργεια είναι η αιμορραγική διάρροια.

Η ακτινοθεραπεία συστήνεται για την εστιακή μορφή της ΚΜΕ.

Σε μία μελέτη (Munana KR, Luttgen PJ: Prognostic factors for dogs with granulomatous meningoencephalomyelitis: 42 cases (1982–1996). JAVMA 212:1902–1906,1998.) σε 6 σκύλους με εστιακή μορφή ΚΜΕ εφαρμόσθηκε ακτινοθεραπεία και σε 15 σκύλους με την ίδια μορφή ΚΜΕ χορηγήθηκαν γλυκοκορτικοστεροειδή. Ο μέσος όρος ζωής των σκύλων που υποβλήθηκε σε ακτινοθεραπεία ήταν 404 ημέρες και των σκύλων που χορηγήθηκαν γλυκοκορτικοστεροειδή 41 ημέρες.

Ο μέσος όρος ζωής για τις θεραπείες της ΚΜΕ

Αριθμός σκύλων	Θεραπεία	Μέσος όρος ζωής (ημέρες)
11	Χωρίς θεραπεία	18
20	Προκαρβαζίνη +/- πρεδνιζολόνη	450
15	Πρεδνιζολόνη	41
7	Ακτινοθεραπεία +πρεδνιζολόνη	404
10	Κυταραβίνη +/- πρεδνιζολόνη	531
10	Κυκλοσπορίνη +/- πρεδνιζολόνη	930
10	Κυκλοσπορίνη + κετοκοναζόλη	930

Αν παρατηρούνται επιληπτικές κρίσεις, ανεξάρτητα από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία, χορηγείται διαζεπάμη και αντιεπιληπτικά φάρμακα. Συνίστανται αντιεπιληπτικά φάρμακα με ελάχιστη ηρεμιστική δράση όπως η zonisamide (5-10 mg/k/bid per os) ή η levetiracetam (20kg/kg 3 φορές την ημέρα PO ή IV).

Αν η νευρολογική εικόνα προοδευτικά επιδεινώνεται (προοδευτική μείωση του επιπέδου συνείδησης) και υπάρχει υποψία για αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, συνιστάται η χορήγηση μαννιτόλης. Μερικοί κτηνίατροι συνιστούν τη χορήγηση μαννιτόλης κάθε 30 min  μέχρι την επίτευξη του επιθυμητού αποτελέσματος.  Ο ασθενής πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένος πριν την χορήγηση της μαννιτόλης για να προληφθεί η υπογκαιμία και η πιθανότητα νεφρικής βλάβης.

Εναλλακτικά, αντί για μαννιτόλη  μπορεί να χορηγηθεί υπέρτονος φυσιολογικός ορός.

Μετά την χορήγηση της μαννιτόλης μπορεί να χορηγηθεί φουροσεμίση.

Η πρόγνωση για την ΚΜΕ είναι κακή χωρίς επιθετική ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Η μεγαλύτερη μελέτη, με ιστοπαθολογική βεβαίωση της διάγνωσης, η οποία αφορούσε 42 σκύλους, έδειξε χρόνο επιβίωσης από 1-1215 ημέρες. Οι κύριοι παράγοντες που επηρέασαν τον χρόνο επιβίωσης ήταν η νευροανατομική εντόπιση και τα εστιακά έναντι των πολυεστιακών νευρικών συμπτωμάτων.

Οι σκύλοι με την εστιακή μορφή της ΚΜΕ είχαν μεγαλύτερο μ.ο χρόνο επιβίωσης (μ.ο 114 ημέρες) σε σύγκριση με αυτούς που είχαν διάχυτη μορφή. Οι σκύλοι με την διάχυτη μορφή πέθαναν σε διάστημα μερικών ημερών έως μερικών εβδομάδων (μ.ο 8 ημέρες).

Η πρόγνωση και τα αποτελέσματα της θεραπείας των MUO δεν έχουν μελετηθεί λεπτομερώς. Συνήθως η πρόγνωση εξαρτάται από τη βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων. Οι εστιακές αλλοιώσεις στον πρόσθιο εγκέφαλο παρέχουν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τις πολυεστιακές και διάχυτες αλλοιώσεις ή τις αλλοιώσεις στο στέλεχος του εγκεφάλου. Οι σκύλοι που εκδηλώνουν επιληπτικές κρίσεις έχουν μικρότερο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με αυτούς που δεν εκδηλώνουν επιληπτικές κρίσεις.   

ΣΗΜΕΙΩΣΗ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΑΝΑΓΝΩΣΤΕΣ: Εάν βρείτε λάθος σε αυτό το άρθρο, παρακαλώ στείλε mail (danourdista@gmail.com) για να διορθωθεί. Ευχαριστούμε για την υποστήριξή σας !